Der Lupus-Antikoagulans-Test (LA-Test) ist ein wichtiger Bestandteil der Labordiagnostik von Antiphospholipid-Antikörpern und wird für verschiedene klinische Situationen empfohlen, beispielsweise für die Labordiagnostik des Antiphospholipid-Syndroms (APS) und des systemischen Lupus erythematodes (SLE), die Risikobewertung von venösen Thromboembolien (VTE) und die Abklärung einer ungeklärten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT). Dieser Artikel soll Ihnen helfen, sich mit dem Antiphospholipid-Syndrom (APS) vertraut zu machen.
Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine Autoimmunerkrankung, deren Hauptsymptome wiederkehrende Gefäßthrombosen, wiederholte Spontanaborte, Thrombozytopenie usw. sind. Es geht mit einem persistierenden, mittel- bis hochtitrigen positiven Spektrum an Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) einher. Man unterscheidet in primäres und sekundäres APS, wobei letzteres meist Folge von Bindegewebserkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE) und Sjögren-Syndrom ist. Die klinischen Manifestationen des APS sind komplex und vielfältig; alle Organsysteme können betroffen sein, wobei Gefäßthrombosen die prominenteste Manifestation darstellen. Pathogenetisch betrachtet binden zirkulierende aPL an Zelloberflächenphospholipide und Phospholipid-bindende Proteine, aktivieren Endothelzellen, Thrombozyten und Leukozyten und führen so zu Gefäßthrombosen und geburtshilflichen Komplikationen. Zudem begünstigen sie das Auftreten weiterer autoimmuner und entzündlicher Komplikationen. Obwohl aPL pathogen ist, kommt es nur gelegentlich zu Thrombosen. Dies deutet darauf hin, dass kurzfristige „sekundäre Ereignisse“ wie Infektionen, Entzündungen, Operationen, Schwangerschaft und andere auslösende Faktoren für den Thromboseprozess von wesentlicher Bedeutung sind.
Tatsächlich ist das Antiphospholipid-Syndrom (APS) nicht selten. Studien haben gezeigt, dass 25 % der Patienten unter 45 Jahren mit ungeklärtem Schlaganfall aPL-positiv sind, 14 % der Patienten mit rezidivierenden Venenthrombosen aPL-positiv sind und 15–20 % der Patientinnen mit wiederholten Fehlgeburten aPL-positiv sind. Da diese Erkrankung bei Ärzten oft nicht ausreichend bekannt ist, beträgt die durchschnittliche Zeit bis zur Diagnose des APS etwa 2,9 Jahre. Das APS tritt häufiger bei Frauen auf (Verhältnis Frauen zu Männern: 9:1) und betrifft vorwiegend junge und mittelalte Menschen; allerdings sind 12,7 % der Patienten über 50 Jahre alt.
1. Thrombotische Ereignisse
Die klinischen Manifestationen einer Gefäßthrombose bei APS hängen von Art, Lokalisation und Größe der betroffenen Blutgefäße ab und können sich als Beteiligung eines oder mehrerer Blutgefäße manifestieren. Venöse Thromboembolien (VTE) treten bei APS häufiger auf, am häufigsten in den tiefen Venen der unteren Extremitäten. Sie können auch die intrakraniellen Venensinus, die Retina, die Arteria subclavia, die Leber, die Nieren sowie die obere und untere Hohlvene betreffen. Arterielle Thrombosen (AT) bei APS treten am häufigsten in den intrakraniellen Arterien auf und können auch die Nierenarterien, Koronararterien, Mesenterialarterien usw. betreffen. Darüber hinaus können APS-Patienten auch mikrovaskuläre Thrombosen in der Haut, den Augen, dem Herzen, der Lunge, den Nieren und anderen Organen aufweisen. Eine Metaanalyse ergab, dass ein positiver Lupus-Antikoagulans-Befund (LA) ein höheres Risiko für Thromboembolien birgt als ein positiver Befund für Antiphospholipid-Antikörper (aC-Antikörper). Klinische Studien haben gezeigt, dass APS-Patienten mit positivem aPL [d. h. LA-, aCL-, Glykoprotein-I-Antikörper-(αβGPI)-Nachweis] ein hohes Thromboserisiko aufweisen, einschließlich einer Thromboserate von 44,2 % innerhalb von 10 Jahren.
2. Pathologische Schwangerschaft
Die Pathophysiologie der geburtshilflichen Manifestationen des Antiphospholipid-Syndroms (APS) ist ebenso komplex und kann je nach Schwangerschaftsstadium variieren, was zu einer Heterogenität der beobachteten klinischen Merkmale führt. Entzündungen, Komplementaktivierung und Plazentathrombose gelten als pathogene Faktoren des geburtshilflichen APS. Eine durch APS verursachte pathologische Schwangerschaft ist eine der wenigen Ursachen, die sich verhindern und behandeln lassen, und ein adäquates Management kann die Schwangerschaftsergebnisse effektiv verbessern. Eine 2009 veröffentlichte Metaanalyse zeigte, dass das Vorhandensein von Lupus-Antikoagulans (LA) und Anti-Chlorid (aCL) signifikant mit einem intrauterinen Fruchttod nach der 10. Schwangerschaftswoche assoziiert war; eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse bestätigte diesen Zusammenhang. Bei Patientinnen mit bekanntem APS liegt das Risiko eines intrauterinen Fruchttods selbst bei Standardtherapie mit Heparin und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) weiterhin bei 10–12 %. Bei APS-Patientinnen mit schweren Präeklampsie-Symptomen oder Plazentainsuffizienz ist das Vorhandensein von LA und aCL signifikant mit Präeklampsie assoziiert. Wiederholte frühe Fehlgeburten (<10 Schwangerschaftswochen) sind eine geburtshilfliche Komplikation, bei der häufig die Möglichkeit eines Antiphospholipid-Syndroms (APS) in Betracht gezogen wird.
1. Thrombozytopenie
Thrombozytopenie ist eine häufige klinische Manifestation des Antiphospholipid-Syndroms (APS) mit einer Inzidenz von 20–53 %. Sekundäres APS im Rahmen eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) tritt häufiger mit Thrombozytopenie auf als primäres APS. Der Schweregrad der Thrombozytopenie ist bei APS-Patienten oft leicht bis mittelgradig. Mögliche Pathogenesen umfassen die direkte Bindung von Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) an Thrombozyten, die zu deren Aktivierung und Aggregation führt, den Verbrauch thrombotischer Mikroangiopathie, die Aufnahme großer Mengen an Thrombozytenaggregationshemmern, eine erhöhte Retention in der Milz sowie Nebenwirkungen von Antikoagulanzien wie Heparin. Da Thrombozytopenie das Blutungsrisiko erhöhen kann, bestehen bei Klinikern Bedenken hinsichtlich des Einsatzes von Antithrombotika bei APS-Patienten mit Thrombozytopenie. Es besteht sogar die fälschliche Annahme, dass eine Thrombozytopenie bei APS das Risiko erneuter thrombotischer Ereignisse verringern könnte. Tatsächlich haben Studien gezeigt, dass das Risiko eines erneuten Auftretens von thrombotischen Ereignissen bei APS-Patienten mit Thrombozytopenie deutlich erhöht ist, weshalb eine aktivere Behandlung notwendig ist.
2. Das CAPS ist eine seltene, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch multiple (≥ 3) Gefäßembolien bei einer kleinen Anzahl von APS-Patienten innerhalb kurzer Zeit (≤ 7 Tage) gekennzeichnet ist. Die Embolien treten meist mit hohen Titern auf, betreffen kleine Blutgefäße und werden histopathologisch als Thrombosen in diesen Gefäßen bestätigt. Die APL-Positivität persistiert über 12 Wochen und führt zu multiplem Organversagen und einem hohen Sterberisiko. Dieses Krankheitsbild wird als katastrophales Antiphospholipid-Syndrom bezeichnet. Die Inzidenz liegt bei etwa 1,0 %, die Mortalitätsrate jedoch bei 50–70 %, häufig bedingt durch Schlaganfall, Enzephalopathie, Blutungen, Infektionen etc. Die Pathogenese beruht vermutlich auf der Entstehung einer thrombotischen und einer inflammatorischen Krise innerhalb kurzer Zeit.
Antiphospholipid-Antikörper (aPL) sind eine Sammelbezeichnung für eine Gruppe von Autoantikörpern, die Phospholipide und/oder Phospholipid-bindende Proteine als Zielantigene haben. aPL finden sich hauptsächlich bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie dem Antiphospholipid-Syndrom (APS), dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) und dem Sjögren-Syndrom. Sie sind die charakteristischsten Labormarker des APS und die wichtigsten Risikoprädiktoren für thrombotische Ereignisse und pathologische Schwangerschaften bei APS-Patientinnen. Lupus-Antikoagulans (LA), Antikardiolipin-Antikörper (aCL) und Anti-β-Glykoprotein-I-Antikörper (αβGPI) sind als Laborindikatoren im APS-Klassifikationsstandard weit verbreitet und gehören zu den häufigsten Autoantikörpertests in klinischen Laboren.
Im Vergleich zu aCL- und Anti-βGPⅠ-Antikörpern korreliert LA stärker mit Thrombosen und pathologischen Schwangerschaften. LA birgt ein höheres Thromboserisiko als acL und steht in engem Zusammenhang mit Fehlgeburten ab der 10. Schwangerschaftswoche. Kurz gesagt, ein persistierend positiver LA-Befund ist der effektivste Einzelprädiktor für das Thromboserisiko und die Schwangerschaftsmorbidität.
LA ist ein Funktionstest, der anhand der Tatsache, dass LA die Gerinnungszeit verschiedener phospholipidabhängiger Stoffwechselwege in vitro verlängern kann, das Vorhandensein von LA im Körper nachweist. Zu den Nachweismethoden für LA gehören:
1. Screening-Test: einschließlich verdünnter Viperngiftzeit (dRVVT), aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT), Silica-Gerinnungszeitmethode, Riesenschlangen-Gerinnungszeit und Schlangenvenenenzymzeit. Internationale Leitlinien zum Nachweis von aPLs, wie die der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) und des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), empfehlen derzeit den Nachweis von LA über zwei verschiedene Gerinnungswege. dRVVT und aPTT sind international die am häufigsten verwendeten Nachweismethoden. Üblicherweise wird dRVVT als Methode der ersten Wahl und die sensitivere aPTT (mit niedrigen Phospholipidkonzentrationen oder Silica als Aktivator) als zweite Methode eingesetzt.
2. Mischungstest: Patientenplasma wird mit gesundem Plasma (1:1) gemischt, um zu bestätigen, dass die verlängerte Gerinnungszeit nicht auf einen Mangel an Gerinnungsfaktoren zurückzuführen ist.
3. Bestätigungstest: Die Konzentration oder Zusammensetzung der Phospholipide wird verändert, um das Vorhandensein von LA zu bestätigen.
Es ist wichtig zu beachten, dass die ideale Probe für den Lupus-Antikoagulanzien-Test (LA) von Patienten stammen sollte, die keine Antikoagulanzien einnehmen. Bei Patienten, die mit Warfarin, Heparin oder neuen oralen Antikoagulanzien (wie Rivaroxaban) behandelt werden, können die LA-Testergebnisse falsch-positiv sein. Daher sollten die LA-Testergebnisse von Patienten unter Antikoagulationstherapie mit Vorsicht interpretiert werden. Auch im akuten klinischen Kontext ist bei der Interpretation des LA-Tests Vorsicht geboten, da ein akuter Anstieg des C-reaktiven Proteins (CRP) die Testergebnisse verfälschen kann.
Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine Autoimmunerkrankung, deren Hauptsymptome wiederkehrende vaskuläre thrombotische Ereignisse, wiederkehrende Spontanaborte, Thrombozytopenie usw. sind und die mit persistierenden mittleren und hohen Titern von aPLs einhergeht.
Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine der wenigen behandelbaren Ursachen für pathologische Schwangerschaften. Eine adäquate Behandlung des APS kann die Schwangerschaftsergebnisse deutlich verbessern.
In der klinischen Praxis sollten bei der Diagnose des Antiphospholipid-Syndroms (APS) auch Patienten mit aPL-bedingten klinischen Manifestationen wie Livedo reticularis, Thrombozytopenie und Herzklappenerkrankungen sowie Patienten, die die klinischen Klassifikationskriterien erfüllen und anhaltend niedrige aPL-Titer aufweisen, berücksichtigt werden. Auch diese Patienten haben ein erhöhtes Risiko für thrombotische Ereignisse und pathologische Schwangerschaften.
Zu den Behandlungszielen des APS gehören vor allem die Verhinderung von Thrombosen und die Vermeidung von Schwangerschaftsverlusten.
Referenzen
[1] Zhao Jiuliang, Shen Haili, Chai Kexia, et al. Leitlinien zur Diagnose und Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms[J]. Chinesisches Journal für Innere Medizin
[2] Bu Jin, Liu Yuhong. Fortschritte in der Diagnose und Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms[J]. Journal of Clinical Internal Medicine
[3] BSH-LEITLINIE Leitlinien zur Untersuchung und Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms.
[4] Komitee für Thrombose und Hämostase der Chinesischen Gesellschaft für Forschungskrankenhäuser. Konsens über die Standardisierung des Nachweises und der Meldung von Lupus-Antikoagulans[J].
Visitenkarte
Chinesisches WeChat