Test lupusnega antikoagulanta (LA) je pomemben del laboratorijskega testa za antifosfolipidna protitelesa in je priporočen za uporabo v različnih kliničnih situacijah, kot so laboratorijska diagnoza antifosfolipidnega sindroma (APS) in sistemskega eritematoznega lupusa (SLE), ocena tveganja za vensko trombembolijo (VTE) in razlaga nepojasnjenega podaljšanega aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (APTT). Ta članek vam bo pomagal seznaniti se s tem, kaj je antifosfolipidni sindrom (APS).
Antifosfolipidni sindrom (APS) je avtoimunska bolezen s ponavljajočimi se žilnimi trombotičnimi dogodki, ponavljajočimi se spontanimi splavi, trombocitopenijo itd. kot glavnimi kliničnimi manifestacijami, ki jih spremlja persistentni srednji in visoki titer pozitivnih antifosfolipidnih protiteles (aPL). Običajno se deli na primarni APS in sekundarni APS, pri čemer je slednji večinoma posledica bolezni vezivnega tkiva, kot sta sistemski eritematozni lupus (SLE) in Sjögrenov sindrom. Klinične manifestacije APS so kompleksne in raznolike, prizadeti pa so lahko vsi telesni sistemi, najizrazitejša manifestacija pa je žilna tromboza. Patogeneza APS je, da se aPL v obtoku veže na fosfolipide na površini celic in beljakovine, ki vežejo fosfolipide, kar aktivira endotelijske celice, trombocite PL in levkocite krvi (wBc), kar vodi do žilnih trombotičnih dogodkov in porodniških zapletov ter spodbuja nastanek drugih avtoimunskih in vnetnih zapletov. Čeprav je aPL patogen, se tromboza pojavlja le občasno, kar kaže na to, da so kratkotrajni "sekundarni udarci", kot so okužba, vnetje, operacija, nosečnost in drugi sprožilni dejavniki, bistveni v procesu tromboze.
Pravzaprav APS ni redek. Študije so pokazale, da je 25 % bolnikov z nepojasnjeno možgansko kapjo, mlajših od 45 let, pozitivnih na aPL, 14 % bolnikov s ponavljajočimi se venskimi trombozami je pozitivnih na aPL, 15 % do 20 % bolnic s ponavljajočimi se splavi pa je pozitivnih na aPL. Zaradi pomanjkanja razumevanja te vrste bolezni s strani zdravnikov je povprečni čas odložene diagnoze APS približno 2,9 leta. APS je običajno pogostejši pri ženskah, z razmerjem med ženskami in moškimi 9:1, in je pogostejši pri mladih in ljudeh srednjih let, vendar je 12,7 % bolnikov starih > 50 let.
1. Trombotični dogodki
Klinične manifestacije žilne tromboze pri APS so odvisne od vrste, lokacije in velikosti prizadetih krvnih žil in se lahko kažejo kot prizadetost ene ali več krvnih žil. Venska trombembolija (VTE) je pogostejša pri APS, najpogosteje v globokih venah spodnjih okončin. Lahko prizadene tudi intrakranialne venske sinuse, mrežnico, subklavijo, jetra, ledvice ter zgornjo in spodnjo votlo veno. Arterijska tromboza (AT) pri APS je najpogostejša v intrakranialnih arterijah in lahko prizadene tudi ledvične arterije, koronarne arterije, mezenterične arterije itd. Poleg tega imajo lahko bolniki z APS tudi mikrovaskularno trombozo v koži, očeh, srcu, pljučih, ledvicah in drugih organih. Metaanaliza je pokazala, da ima pozitivnost lupusnega antikoagulanta (LA) večje tveganje za trombembolijo kot antifosfolipidna protitelesa (acL); klinične študije so pokazale, da bolniki z APS s pozitivnim aPL [tj. pozitivnostjo LA, aCL, protiteles proti glikoproteinu I (αβGPI)] visoko tveganje za trombozo, vključno s stopnjo tromboze 44,2 % v 10 letih.
2. Patološka nosečnost
Patofiziologija porodniških manifestacij APS je prav tako kompleksna in se lahko razlikuje glede na fazo nosečnosti, kar povzroči heterogenost opaženih kliničnih značilnosti. Vnetje, aktivacija komplementa in tromboza posteljice veljajo za patogene dejavnike porodniškega APS. Patološka nosečnost, ki jo povzroča APS, je eden redkih vzrokov, ki jih je mogoče preprečiti in zdraviti, pravilno zdravljenje pa lahko učinkovito izboljša izide nosečnosti. Metaanaliza, objavljena leta 2009, je pokazala, da je prisotnost LA in aCL pomembno povezana s smrtjo ploda pri >10 tednih nosečnosti; nedavni sistematični pregled in metaanaliza sta prav tako ugotovila, da je pozitivnost LA tesno povezana s smrtjo ploda. Pri bolnicah z znanim APS je tveganje za smrt ploda še vedno visoko, in sicer od 10 % do 12 %, tudi s standardnim zdravljenjem s heparinom in nizkimi odmerki aspirina. Pri bolnicah z APS s hudimi simptomi preeklampsije ali placentne insuficience je prisotnost LA in aCL pomembno povezana s preeklampsijo; ponavljajoči se zgodnji splav (<10 tednov nosečnosti) je porodniški zaplet, ki pogosto upošteva možnost APS.
1. Trombocitopenija
Trombocitopenija je ena najpogostejših kliničnih manifestacij bolnikov z APS, z incidenco od 20 % do 53 %. Običajno je sekundarni APS pri SLE bolj nagnjen k trombocitopeniji kot primarni APS. Stopnja trombocitopenije pri bolnikih z APS je pogosto blaga ali zmerna. Možna patogeneza vključuje aPL, ki se neposredno vežejo na trombocite za aktivacijo in agregacijo trombocitov, porabo trombotične mikroangiopatije, porabo velikih količin tromboze, povečano zadrževanje v vranici in neželene učinke, povezane z antikoagulantnimi zdravili, kot je heparin. Ker lahko trombocitopenija poveča tveganje za krvavitev, imajo zdravniki nekaj pomislekov glede uporabe antitrombotične terapije pri bolnikih z APS s trombocitopenijo in celo zmotno verjamejo, da lahko trombocitopenija pri APS zmanjša tveganje za ponovitev trombotičnih dogodkov pri bolnikih. Pravzaprav so študije, ravno nasprotno, pokazale, da je tveganje za ponovitev trombotičnih dogodkov pri bolnikih z APS s trombocitopenijo znatno povečano, zato je treba zdravljenje izvajati aktivneje.
2. CAPS je redka, življenjsko nevarna bolezen, za katero so značilne večkratne (≥3) žilne embolije pri majhnem številu bolnikov z APS v kratkem časovnem obdobju (≤7 dni), običajno z visokimi titri, ki prizadenejo majhne krvne žile in imajo histopatološko potrditev tromboze v majhnih krvnih žilah. Pozitiven APL vztraja v 12 tednih, kar povzroči odpoved več organov in tveganje za smrt, znano kot katastrofični antifosfolipidni sindrom. Njegova incidenca je približno 1,0 %, stopnja umrljivosti pa je visoka od 50 % do 70 %, pogosto zaradi kapi, encefalopatije, krvavitve, okužbe itd. Njegova možna patogeneza je nastanek trombotične in vnetne nevihte v kratkem časovnem obdobju.
aPL je splošen izraz za skupino avtoprotiteles s fosfolipidi in/ali proteini, ki vežejo fosfolipide, kot ciljnimi antigeni. aPL se nahajajo predvsem pri bolnikih z avtoimunskimi boleznimi, kot so APS, SLE in Sjögrenov sindrom. So najbolj značilni laboratorijski označevalci APS in glavni napovedovalci tveganja za trombotične dogodke in patološko nosečnost pri bolnikih z APS. Med njimi so lupusni antikoagulant (LA), protitelesa proti kardiolipinu (aCL) in protitelesa proti β-glikoproteinu I (αβGPⅠ) kot laboratorijski indikatorji v standardu klasifikacije APS, ki se pogosto uporabljajo v klinični praksi in so postali eden najpogostejših testov za avtoprotitelesa v kliničnih laboratorijih.
V primerjavi z aCL in protitelesi anti-βGPⅠ ima LA močnejšo korelacijo s trombozo in patološko nosečnostjo. LA ima večje tveganje za trombozo kot acL. In je tesno povezana s spontanim splavom pri nosečnosti > 10 tednov. Skratka, vztrajno pozitivna LA je najučinkovitejši posamezni napovedovalec tveganja za trombozo in obolevnosti v nosečnosti.
LA je funkcionalni test, ki ugotavlja, ali ima telo LA, na podlagi dejstva, da lahko LA in vitro podaljša čas koagulacije različnih od fosfolipidov odvisnih poti. Metode odkrivanja LA vključujejo:
1. Presejalni test: vključuje čas razredčenega gadjega strupa (dRVVT), aktivirani delni tromboplastinski čas (APTT), metodo koagulacijskega časa s silicijevim dioksidom, koagulacijskega časa velikanske kače in encimskega časa kačje vene. Trenutno mednarodne smernice za odkrivanje aPL, kot sta Mednarodno združenje za trombozo in hemostazo (ISTH) in Inštitut za klinične laboratorijske standarde (CLSI), priporočajo, da se LA odkrije z dvema različnima koagulacijskima potema. Med njima sta dRVVT in APTT najpogosteje uporabljeni metodi odkrivanja v mednarodnem prostoru. Običajno se dRVVT uporablja kot prva metoda izbire, občutljivejši APTT (nizki fosfolipidi ali silicijev dioksid kot aktivator) pa kot druga metoda.
2. Test mešanja: Pacientova plazma se zmeša z zdravo plazmo (1:1), da se potrdi, da podaljšan čas koagulacije ni posledica pomanjkanja koagulacijskih faktorjev.
3. Potrditveni test: Za potrditev prisotnosti LA se spremeni koncentracija ali sestava fosfolipidov.
Omeniti velja, da je treba idealen vzorec za LA odvzeti pri bolnikih, ki niso prejemali antikoagulantne terapije, saj imajo lahko bolniki, ki se zdravijo z varfarinom, heparinom in novimi peroralnimi antikoagulanti (kot je rivaroksaban), lažno pozitivne rezultate testa LA; zato je treba rezultate testa LA pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulantno terapijo, interpretirati previdno. Poleg tega je treba testiranje LA previdno interpretirati tudi v akutnem kliničnem okolju, saj lahko akutno zvišanje ravni C-reaktivnega proteina vpliva tudi na rezultate testa.
APS je avtoimunska bolezen z glavnimi kliničnimi manifestacijami, kot so ponavljajoči se žilni trombotični dogodki, ponavljajoči se spontani splavi, trombocitopenija itd., ki jo spremljajo vztrajni srednji in visoki titri aPL.
APS je eden redkih ozdravljivih vzrokov patološke nosečnosti. Pravilno zdravljenje APS lahko učinkovito izboljša izide nosečnosti.
V kliničnem delu bi moral APS vključevati tudi bolnike s kliničnimi manifestacijami, povezanimi z aPL, kot so livedo reticularis, trombocitopenija in bolezen srčnih zaklopk, ter tiste, ki izpolnjujejo klinična klasifikacijska merila in imajo vztrajno nizke titre aPL. Takšni bolniki imajo tudi tveganje za trombotične dogodke in patološko nosečnost.
Cilji zdravljenja APS vključujejo predvsem preprečevanje tromboze in preprečevanje neuspeha nosečnosti.
Reference
[1] Zhao Jiuliang, Shen Haili, Chai Kexia in sod. Smernice za diagnozo in zdravljenje antifosfolipidnega sindroma [J]. Kitajski časopis za interno medicino
[2] Bu Jin, Liu Yuhong. Napredek pri diagnosticiranju in zdravljenju antifosfolipidnega sindroma [J]. Časopis za klinično interno medicino
[3] SMERNICE BSH Smernice za preiskavo in zdravljenje antifosfolipidnega sindroma.
[4] Odbor za trombozo in hemostazo Kitajskega združenja raziskovalnih bolnišnic. Soglasje o standardizaciji odkrivanja in poročanja o lupusnih antikoagulantih [J].
Vizitka
Kitajski WeChat