ループスアンチコアグラント（LA）試験は、抗リン脂質抗体の臨床検査において重要な部分であり、抗リン脂質症候群（APS）や全身性エリテマトーデス（SLE）の臨床診断、静脈血栓塞栓症（VTE）のリスク評価、原因不明の活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）延長の診断など、様々な臨床場面での使用が推奨されています。この記事では、抗リン脂質症候群（APS）とは何かについて理解を深めていただくために役立つ情報を提供します。
抗リン脂質抗体症候群（APS）は、反復性血管血栓症、反復性自然流産、血小板減少症などを主な臨床症状とする自己免疫疾患であり、持続的な中等度および高力価の抗リン脂質抗体スペクトラム（aPL）陽性を伴います。APSは通常、原発性APSと二次性APSに分けられ、二次性APSは主に全身性エリテマトーデス（SLE）やシェーグレン症候群などの結合組織疾患に続発して発症します。APSの臨床症状は複雑かつ多様であり、全身のあらゆる器官系に影響を及ぼす可能性がありますが、最も顕著な症状は血管血栓症です。 APSの病因は、循環血中のaPLが細胞表面リン脂質およびリン脂質結合タンパク質に結合し、内皮細胞、血小板（PLT）、白血球（wBc）を活性化することで、血管血栓症および産科合併症を引き起こし、その他の自己免疫性および炎症性合併症の発現を促進することです。aPLは病因性を有しますが、血栓症は稀にしか発生しません。これは、感染、炎症、手術、妊娠などの短期的な「二次的刺激」が血栓症の発症に不可欠であることを示しています。
実際、APSは珍しい病気ではありません。研究によると、45歳未満の原因不明の脳卒中患者の25%がaPL陽性、再発性静脈血栓症患者の14%がaPL陽性、女性で流産を繰り返す患者の15%～20%がaPL陽性であることが示されています。臨床医によるこの疾患への理解不足により、APSの診断が遅れる平均期間は約2.9年です。APSは通常、女性に多く見られ、男女比は9:1で、若年層と中年層に多く見られますが、患者の12.7%は50歳以上です。
1.血栓症
APSにおける血管血栓症の臨床症状は、罹患血管の種類、部位、大きさによって異なり、単一または複数の血管が侵されることがあります。静脈血栓塞栓症（VTE）はAPSでより多く見られ、特に下肢深部静脈に多く見られます。また、頭蓋内静脈洞、網膜、鎖骨下静脈、肝臓、腎臓、上大静脈および下大静脈にも影響を及ぼす可能性があります。APS動脈血栓症（AT）は頭蓋内動脈に最も多く見られ、腎動脈、冠状動脈、腸間膜動脈などにも影響を及ぼす可能性があります。さらに、APS患者は皮膚、眼、心臓、肺、腎臓などの臓器に微小血管血栓症を発症することもあります。メタ分析により、ループス抗凝固因子（LA）陽性は抗リン脂質抗体（acL）よりも血栓塞栓症のリスクが高いことが判明しました。臨床研究では、aPL陽性（すなわち、LA、aCL、糖タンパク質I抗体（αβGPI）陽性）のAPS患者は、10年以内の血栓症率が44.2%に達するなど、血栓症のリスクが高いことが示されています。
2.病的妊娠
APS の産科症状の病態生理も同様に複雑で、妊娠の段階によって異なる可能性があり、観察される臨床的特徴の不均一性をもたらします。炎症、補体活性化、胎盤血栓症はすべて、産科 APS の病因と考えられています。APS による病的な妊娠は、予防および治療が可能な数少ない原因の 1 つであり、適切な管理により妊娠転帰を効果的に改善できます。2009 年に発表されたメタ分析では、LA および aCL の存在が妊娠 10 週超での胎児死亡と有意に関連していることがわかりました。最近の系統的レビューとメタ分析でも、LA 陽性が胎児死亡と密接に関連していることがわかりました。APS に罹患していることが判明している患者では、ヘパリンと低用量アスピリンの標準治療を行っても、胎児死亡のリスクは依然として 10% ～ 12% と高いです。重度の妊娠中毒症または胎盤機能不全の症状を示す APS 患者の場合、LA および aCL の存在は妊娠中毒症と有意に関連しており、早期流産の再発 (妊娠 10 週未満) は APS の可能性を考慮する産科合併症です。
1.血小板減少症
血小板減少症はAPS患者のよく見られる臨床症状の一つで、発症率は20%～53%です。通常、SLE二次性APSは一次性APSよりも血小板減少症になりやすい傾向があります。APS患者の血小板減少症の程度は、軽度または中等度であることが多いです。考えられる病因としては、aPLが血小板に直接結合して血小板を活性化・凝集すること、血栓性細小血管症の発症、大量の血栓の消費、脾臓への滞留の増加、ヘパリンに代表される抗凝固薬の副作用などが挙げられます。血小板減少症は出血リスクを高める可能性があるため、臨床医は血小板減少症のあるAPS患者に対する抗血栓療法の使用に懸念を抱いており、APS血小板減少症が患者の血栓性イベントの再発リスクを軽減できると誤って信じていることさえあります。実際、研究では逆に、血小板減少症を伴う APS 患者の血栓性イベントの再発リスクが大幅に増加していることが示されているため、より積極的な治療を行う必要があります。
2. CAPSは、APS患者の少数に短期間（7日以内）に複数（3個以上）の血管塞栓症が起こり、通常は高力価で小血管に影響を与え、組織病理学的に小血管の血栓症が確認される、生命を脅かす稀な疾患です。APL陽性は12週間以内に持続し、多臓器不全と死亡リスクを引き起こし、破滅型抗リン脂質症候群として知られています。その発生率は約1.0％ですが、死亡率は50％～70％と高く、脳卒中、脳症、出血、感染症などの原因となることがよくあります。その病因としては、短期間で血栓性ストームと炎症性ストームが形成されることが考えられます。
aPLは、リン脂質および／またはリン脂質結合タンパク質を標的抗原とする自己抗体群の総称です。aPLは主にAPS、SLE、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患患者に認められ、APSの最も特徴的な臨床検査マーカーであり、APS患者における血栓性イベントおよび病的妊娠の主なリスク予測因子です。中でも、ループス抗凝固因子（LA）、抗カルジオリピン抗体（aCL）、抗β糖タンパク質I（αβGPⅠ）抗体は、APS分類基準の臨床検査指標として臨床現場で広く用いられており、臨床検査室で最も一般的な自己抗体検査の一つとなっています。
aCL抗体および抗βGPⅠ抗体と比較して、LAは血栓症および病的妊娠との相関性がより強い。LAはacL抗体よりも血栓症のリスクが高く、妊娠10週以降の流産と密接に関連している。つまり、LAの持続陽性は、血栓症リスクおよび妊娠合併症の最も効果的な単一予測因子である。
LAは、LAがin vitroにおいて様々なリン脂質依存性経路の凝固時間を延長させるという事実に基づいて、体内にLAが存在するかどうかを判定する機能検査です。LAの検出方法には以下のものがあります。
1. スクリーニング検査：希釈毒蛇毒時間（dRVVT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、シリカ凝固時間法、大蛇凝固時間法、蛇静脈酵素時間法など。現在、国際血栓止血学会（ISTH）や臨床検査基準協会（CLSI）などの国際的なaPLs検出ガイドラインでは、LAを2つの異なる凝固経路で検出することが推奨されています。その中でも、dRVVTとAPTTは国際的に最も一般的に使用されている検出法です。通常、dRVVTが第一選択法として使用され、より感度の高いAPTT（低リン脂質またはシリカを活性化因子とする）が第二選択法として使用されます。
2.混合試験：患者の血漿を健康な血漿と1：1で混合し、凝固時間の延長が凝固因子の不足によるものではないことを確認します。
3.確認試験：リン脂質の濃度または組成を変化させて、LAの存在を確認します。
LAの理想的な検体は、抗凝固療法を受けていない患者から採取する必要があることに留意すべきです。ワルファリン、ヘパリン、および新しい経口抗凝固薬（リバーロキサバンなど）を投与されている患者は、LA検査で偽陽性となる可能性があるためです。したがって、抗凝固療法を受けている患者のLA検査結果は慎重に解釈する必要があります。さらに、急性期の臨床状況においても、C反応性タンパク質の急性上昇が検査結果に影響を与える可能性があるため、LA検査は慎重に解釈する必要があります。
APS は、反復性血管血栓症、反復性自然流産、血小板減少症などを主な臨床症状とし、持続的な中程度および高い aPL 力価を伴う自己免疫疾患です。
APSは、病的妊娠の原因となる数少ない治療可能な原因の一つです。APSを適切に管理することで、妊娠の転帰を効果的に改善することができます。
臨床においては、APSには、網状皮斑、血小板減少症、心臓弁膜症などのaPL関連の臨床症状を有する患者に加え、臨床分類基準を満たし、aPL力価が持続的に低い患者も含める必要があります。これらの患者は、血栓性イベントや病的妊娠のリスクも伴います。
APS の治療目標は主に、血栓症の予防と妊娠不全の回避です。
参考文献
[1] 趙九良、沈海麗、柴克夏、他. 抗リン脂質症候群の診断と治療ガイドライン[J]. 中国内科ジャーナル
[2] Bu Jin、Liu Yuhong. 抗リン脂質症候群の診断と治療の進歩[J]. 臨床内科ジャーナル
[3] BSHガイドライン抗リン脂質抗体症候群の検査と管理に関するガイドライン。
[4] 中国研究病院学会血栓止血委員会. ループス抗凝固因子の検出と報告の標準化に関するコンセンサス[J].
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