בדיקת נוגד קרישה לזאבת (LA) היא חלק חשוב בבדיקת המעבדה לנוגדנים אנטי-פוספוליפידים והיא מומלצת לשימוש במגוון מצבים קליניים, כגון אבחון מעבדתי של תסמונת אנטי-פוספוליפידים (APS) וזאבת אדמנתית מערכתית (SLE), הערכת סיכונים לתרומבואמבוליזם ורידי (VTE), והסבר של זמן טרומבופלסטין מופעל חלקי ממושך (APTT) בלתי מוסבר. מאמר זה יעזור לכם להכיר מהי תסמונת אנטי-פוספוליפידים (APS).
תסמונת אנטי-פוספוליפידים (APS) היא מחלה אוטואימונית עם אירועים טרומבוטיים חוזרים בכלי הדם, הפלות ספונטניות חוזרות, טרומבוציטופניה ועוד כביטויים קליניים עיקריים, מלווה ברמות נוגדנים אנטי-פוספוליפידים חיוביות (aPL) בטיטר בינוני וגבוה. היא מחולקת בדרך כלל ל-APS ראשוני ו-APS משני, כאשר האחרון הוא בעיקר משני למחלות רקמת חיבור כמו זאבת אדמנתית מערכתית (SLE) ותסמונת סיוגרן. הביטויים הקליניים של APS מורכבים ומגוונים, וכל מערכות הגוף יכולות להיפגע, כאשר הביטוי הבולט ביותר הוא טרומבוז בכלי הדם. הפתוגנזה של APS היא ש-aPL במחזור הדם נקשר לפוספוליפידים וחלבונים קושרים פוספוליפידים על פני התא, ומפעיל תאי אנדותל, PLTs ו-wBc, מה שמוביל לאירועים טרומבוטיים בכלי הדם וסיבוכים מיילדותיים, ומקדם את הופעתם של סיבוכים אוטואימוניים ודלקתיים אחרים. למרות ש-aPL הוא פתוגני, טרומבוז מתרחש רק מדי פעם, דבר המצביע על כך ש"תקיפות משניות" לטווח קצר כמו זיהום, דלקת, ניתוח, הריון וגורמים מעוררים אחרים חיוניים בתהליך הטרומבוז.
למעשה, APS אינו נדיר. מחקרים הראו כי 25% מהחולים עם שבץ בלתי מוסבר מתחת לגיל 45 הם חיוביים ל-aPL, 14% מהחולים עם אירועי טרומבוז ורידיים חוזרים הם חיוביים ל-aPL, ו-15% עד 20% מהחולות עם אובדן הריון חוזר הן חיוביות ל-aPL. עקב חוסר הבנה של סוג זה של מחלה על ידי רופאים, זמן האבחון הממוצע באיחור של APS הוא כ-2.9 שנים. APS שכיח בדרך כלל יותר אצל נשים, עם יחס נשים:גברים של 9:1, והוא שכיח יותר בקרב אנשים צעירים ובגיל העמידה, אך 12.7% מהחולים הם בני 50 ומעלה.
1. אירועים טרומבוטיים
הביטויים הקליניים של פקקת וסקולרית ב-APS תלויים בסוג, במיקום ובגודל של כלי הדם הפגועים, ויכולים להתבטא כמעורבים כלי דם יחיד או מרובים. תרומבואמבוליזם ורידי (VTE) שכיח יותר ב-APS, לרוב בוורידים העמוקים של הגפיים התחתונות. הוא יכול להשפיע גם על הסינוסים הוורידיים התוך-גולגולתיים, הרשתית, התת-בריחי, הכבד, הכליות והווריד הנבוב העליון והתחתון. פקקת עורקית (AT) ב-APS שכיחה ביותר בעורקים התוך-גולגולתיים, ויכולה להשפיע גם על עורקי הכליה, העורקים הכליליים, העורקים המזנטריים וכו'. בנוסף, חולי APS עשויים לסבול גם מפקקת מיקרווסקולרית בעור, בעיניים, בלב, בריאות, בכליות ובאיברים אחרים. מטא-אנליזה מצאה כי חיוביות לנוגדני קרישה של זאבת (LA) כרוך בסיכון גבוה יותר לתרומבואמבוליזם מאשר נוגדנים אנטי-פוספוליפידים (acL); מחקרים קליניים הראו כי חולי APS עם aPL חיובי [כלומר, LA, aCL, נוגדנים גליקופרוטאין I (αβGPI)] מראים סיכון גבוה לפקקת, כולל שיעור פקקת של 44.2% בתוך 10 שנים.
2. הריון פתולוגי
הפתופיזיולוגיה של הביטויים המיילדותיים של APS מורכבת באותה מידה ועשויה להשתנות בהתאם לשלב ההריון, מה שמביא להטרוגניות של המאפיינים הקליניים הנצפים. דלקת, הפעלת משלים ותרומבוז בשליה נחשבים כולם לגורמים פתוגניים של APS מיילד. הריון פתולוגי הנגרם על ידי APS הוא אחד הגורמים הבודדים שניתן למנוע ולטפל בהם, וניהול נכון יכול לשפר ביעילות את תוצאות ההריון. מטא-אנליזה שפורסמה בשנת 2009 מצאה כי נוכחות של LA ו- aCL הייתה קשורה באופן משמעותי למוות עוברי לאחר 10 שבועות הריון; סקירה שיטתית ומטה-אנליזה שנערכו לאחרונה מצאו גם כי חיוביות ל- LA הייתה קשורה קשר הדוק למוות עוברי. בחולים שידוע כי הם סובלים מ- APS, הסיכון למוות עוברי עדיין גבוה, עד 10% עד 12%, אפילו עם טיפול סטנדרטי של הפרין ואספירין במינון נמוך. עבור חולות APS עם תסמינים חמורים של רעלת הריון או אי ספיקה שליה, נוכחות של LA ו- aCL קשורה באופן משמעותי לרעלת הריון; הפלות מוקדמות חוזרות ונשנות (פחות מ-10 שבועות הריון) הן סיבוך מיילדי שלעתים קרובות שוקל את האפשרות של APS.
1. טרומבוציטופניה
טרומבוציטופניה היא אחת הביטויים הקליניים הנפוצים בחולי APS, עם שכיחות של 20%~53%. בדרך כלל, APS משני של SLE נוטה יותר לתרומבוציטופניה מאשר APS ראשוני. דרגת התרומבוציטופניה בחולי APS היא לרוב קלה או בינונית. פתוגנזה אפשרית כוללת קשירה ישירה של aPL לטסיות דם כדי להפעיל ולצבור טסיות דם, צריכת מיקרואנגיופתיה טרומבוטית, צריכת כמויות גדולות של טרומבוז, אצירה מוגברת בטחול ותגובות לוואי הקשורות לתרופות נוגדות קרישה המיוצגות על ידי הפרין. מכיוון שטרומבוציטופניה עלולה להגביר את הסיכון לדימום, לרופאים יש חששות מסוימים לגבי השימוש בטיפול אנטי-תרומבוטי בחולי APS עם טרומבוציטופניה, ואף מאמינים בטעות שטרומבוציטופניה של APS יכולה להפחית את הסיכון להישנות אירועים טרומבוטיים בחולים. למעשה, להיפך, מחקרים הראו כי הסיכון להישנות אירועים טרומבוטיים בחולי APS עם טרומבוציטופניה מוגבר משמעותית, ולכן יש לטפל בה באופן פעיל יותר.
2. CAPS היא מחלה נדירה ומסכנת חיים המאופיינת בתסחיפים מרובים (≥3) בכלי דם במספר קטן של חולי APS בפרק זמן קצר (≤7 ימים), בדרך כלל עם טיטרים גבוהים, המשפיעים על כלי דם קטנים, ואישור היסטופתולוגי של טרומבוז בכלי דם קטנים. החיוביות ל-APL נמשכת תוך 12 שבועות, וגורמת לאי ספיקת איברים מרובה וסיכון למוות, המכונה תסמונת אנטי-פוספוליפיד קטסטרופלית. שכיחותה היא כ-1.0%, אך שיעור התמותה גבוה עד 50%~70%, לרוב עקב שבץ מוחי, אנצפלופתיה, דימום, זיהום וכו'. הפתוגנזה האפשרית שלה היא היווצרות סופה טרומבוטית וסופה דלקתית בפרק זמן קצר.
נוגדנים עצמיים מסוג aPL (נוגדנים קוטביים מושרים פוספוליפידים) הם אנטיגנים מטרה. נוגדנים עצמיים מסוג aPL נמצאים בעיקר בחולים עם מחלות אוטואימוניות כמו APS, SLE ותסמונת סיוגרן. הם סמני המעבדה האופייניים ביותר ל-APS וגורמי הסיכון העיקריים לאירועים טרומבוטיים והריון פתולוגי בחולות APS. ביניהם, נוגדנים נגד קרישת זאבת (LA), נוגדנים נגד קרדיוליפין (aCL) ונוגדנים נגד β-גליקופרוטאין I (αβGPⅠ), כמדדי מעבדה בתקן הסיווג של APS, נמצאים בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית והפכו לאחת מבדיקות הנוגדנים האוטומטיים הנפוצות ביותר במעבדות קליניות.
בהשוואה ל-aCL ונוגדנים נגד βGPⅠ, ל-LA יש מתאם חזק יותר עם טרומבוז והריון פתולוגי. ל-LA יש סיכון גבוה יותר לטרומבוז מאשר ל-ACL. והוא קשור קשר הדוק להפלה בהריון > שבוע 10. בקיצור, LA חיובי באופן מתמשך הוא המנבא היחיד היעיל ביותר לסיכון טרומבוטי ותחלואה בהריון.
LA הוא מבחן פונקציונלי שקובע האם לגוף יש LA בהתבסס על העובדה ש-LA יכול להאריך את זמן הקרישה של מסלולים שונים תלויי פוספוליפידים במבחנה. שיטות הגילוי של LA כוללות:
1. בדיקת סקר: כולל זמן ארס צפע מדולל (dRVVT), זמן טרומבופלסטין חלקי מופעל (APTT), שיטת זמן קרישה של סיליקה, זמן קרישה של נחש ענק וזמן אנזים של ורידי נחש. נכון לעכשיו, הנחיות בינלאומיות לגילוי ארס צפע מדולל (aPLs), כגון האגודה הבינלאומית לפקקת והמוסטאזיס (ISTH) והמכון לתקנים למעבדה קלינית (CLSI), ממליצות על גילוי ארס צפע מדולל באמצעות שני מסלולי קרישה שונים. ביניהן, dRVVT ו-APTT הן שיטות הגילוי הנפוצות ביותר בעולם. בדרך כלל dRVVT משמשת כשיטה הראשונה המועדפת, ו-APTT רגיש יותר (פוספוליפידים נמוכים או סיליקה כמפעיל) משמשת כשיטה השנייה.
2. בדיקת ערבוב: פלזמה של המטופל מעורבבת עם פלזמה בריאה (1:1) כדי לאשר שזמן הקרישה הממושך אינו נובע מחוסר בגורמי קרישה.
3. בדיקת אישור: שינוי ריכוז או הרכב הפוספוליפידים מתבצע כדי לאשר את נוכחותו של LA.
ראוי לציין כי הדגימה האידיאלית לבדיקת LA צריכה להיאסף מחולים שלא קיבלו טיפול נוגדי קרישה, מכיוון שחולים שטופלו בוורפרין, הפרין ונוגדי קרישה פומיים חדשים (כגון ריברוקסבן) עשויים לקבל תוצאות חיוביות שגויות בבדיקת LA; לכן, יש לפרש בזהירות את תוצאות בדיקת LA של חולים המקבלים טיפול נוגדי קרישה. בנוסף, יש לפרש בזהירות גם את בדיקת LA במסגרת הקלינית האקוטית, מכיוון שעלייה חריפה ברמות חלבון C-ריאקטיבי עלולות גם הן להפריע לתוצאות הבדיקה.
APS היא מחלה אוטואימונית עם אירועים טרומבוטיים חוזרים ונשנים של כלי הדם, הפלות ספונטניות חוזרות, טרומבוציטופניה וכו' כביטויים קליניים עיקריים, מלווה בטיטרים בינוניים וגבוהים מתמשכים של aPL.
APS היא אחת הסיבות הבודדות להריון פתולוגי הניתנות לטיפול. טיפול נכון ב-APS יכול לשפר ביעילות את תוצאות ההריון.
בעבודה קלינית, APS צריך לכלול גם חולים עם ביטויים קליניים הקשורים ל-aPLs כגון לייבדו רטיקולריס, טרומבוציטופניה ומחלת מסתמי לב, כמו גם אלו העומדים בקריטריונים לסיווג הקליני וסובלים מטיטרים נמוכים ומתמשכים של aPLs. חולים כאלה נמצאים גם בסיכון לאירועים טרומבוטיים ולהריון פתולוגי.
מטרות הטיפול ב-APS כוללות בעיקר מניעת טרומבוז ומניעת כישלון הריון.
הפניות
[1] ג'או ג'יוליאנג, שן היילי, צ'אי קקסיה ואחרים. הנחיות לאבחון וטיפול בתסמונת אנטי-פוספוליפידים [J]. כתב העת הסיני לרפואה פנימית
[2] בו ג'ין, ליו יוהונג. התקדמות באבחון ובטיפול בתסמונת אנטי-פוספוליפידים [J]. כתב העת לרפואה פנימית קלינית
[3] הנחיות BSH בנוגע לחקירה וניהול של תסמונת אנטי-פוספוליפידים.
[4] ועדת פקקת והמוסטזיס של החברה הסינית לבתי חולים למחקר. קונצנזוס על סטנדרטיזציה של גילוי ודיווח של נוגדי קרישה באמצעות זאבת [J].
כרטיס ביקור
וויצ'אט סיני