Η εξέταση αντιπηκτικού λύκου (LA) αποτελεί σημαντικό μέρος της εργαστηριακής εξέτασης για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα και έχει προταθεί για χρήση σε μια ποικιλία κλινικών καταστάσεων, όπως η εργαστηριακή διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου (APS) και του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (SLE), η αξιολόγηση κινδύνου φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) και η εξήγηση του ανεξήγητου παρατεταμένου χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (APTT). Αυτό το άρθρο θα σας βοηθήσει να εξοικειωθείτε με το τι είναι το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS).
Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι μια αυτοάνοση νόσος με υποτροπιάζοντα αγγειακά θρομβωτικά επεισόδια, υποτροπιάζουσες αυθόρμητες αποβολές, θρομβοπενία κ.λπ. ως κύριες κλινικές εκδηλώσεις, συνοδευόμενες από επίμονα μεσαίου και υψηλού τίτλου θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (aPLs). Συνήθως διαιρείται σε πρωτοπαθές APS και δευτεροπαθές APS, το τελευταίο εκ των οποίων είναι κυρίως δευτεροπαθές σε παθήσεις του συνδετικού ιστού όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SLE) και το σύνδρομο Sjögren. Οι κλινικές εκδηλώσεις του APS είναι πολύπλοκες και ποικίλες και όλα τα συστήματα του σώματος μπορούν να επηρεαστούν, με την πιο εμφανή εκδήλωση να είναι η αγγειακή θρόμβωση. Η παθογένεση του APS είναι ότι το κυκλοφορούν aPL συνδέεται με φωσφολιπίδια της κυτταρικής επιφάνειας και πρωτεΐνες δέσμευσης φωσφολιπιδίων, ενεργοποιώντας τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα PLT και τα λευκά αιμοσφαίρια, οδηγώντας σε αγγειακά θρομβωτικά επεισόδια και μαιευτικές επιπλοκές και προάγοντας την εμφάνιση άλλων αυτοάνοσων και φλεγμονωδών επιπλοκών. Αν και το aPL είναι παθογόνο, η θρόμβωση εμφανίζεται μόνο περιστασιακά, υποδεικνύοντας ότι βραχυπρόθεσμα «δευτερογενή χτυπήματα» όπως λοίμωξη, φλεγμονή, χειρουργική επέμβαση, εγκυμοσύνη και άλλοι παράγοντες που πυροδοτούν την θρόμβωση είναι απαραίτητα στη διαδικασία της θρόμβωσης.
Στην πραγματικότητα, το APS δεν είναι ασυνήθιστο. Μελέτες έχουν δείξει ότι το 25% των ασθενών με ανεξήγητο εγκεφαλικό επεισόδιο κάτω των 45 ετών είναι θετικοί σε aPLs, το 14% των ασθενών με υποτροπιάζοντα επεισόδια φλεβικής θρόμβωσης είναι θετικοί σε aPLs και το 15% έως 20% των γυναικών ασθενών με υποτροπιάζουσα απώλεια κύησης είναι θετικοί σε aPLs. Λόγω της έλλειψης κατανόησης αυτού του τύπου νόσου από τους κλινικούς ιατρούς, ο μέσος χρόνος καθυστέρησης στη διάγνωση του APS είναι περίπου 2,9 χρόνια. Το APS είναι συνήθως πιο συχνό στις γυναίκες, με αναλογία γυναικών: ανδρών 9:1, και είναι πιο συχνό σε νέους και μεσήλικες, αλλά το 12,7% των ασθενών είναι >50 ετών.
1. Θρομβωτικά επεισόδια
Οι κλινικές εκδηλώσεις της αγγειακής θρόμβωσης στο APS εξαρτώνται από τον τύπο, την τοποθεσία και το μέγεθος των προσβεβλημένων αιμοφόρων αγγείων και μπορούν να εκδηλωθούν ως ένα ή περισσότερα αιμοφόρα αγγεία που εμπλέκονται. Η φλεβική θρομβοεμβολή (VTE) είναι πιο συχνή στο APS, συνηθέστερα στις βαθιές φλέβες των κάτω άκρων. Μπορεί επίσης να επηρεάσει τους ενδοκρανιακούς φλεβώδεις κόλπους, τον αμφιβληστροειδή, την υποκλείδια φλέβα, το ήπαρ, τους νεφρούς και την άνω και κάτω κοίλη φλέβα. Η αρτηριακή θρόμβωση (AT) του APS είναι πιο συχνή στις ενδοκρανιακές αρτηρίες και μπορεί επίσης να επηρεάσει τις νεφρικές αρτηρίες, τις στεφανιαίες αρτηρίες, τις μεσεντερικές αρτηρίες κ.λπ. Επιπλέον, οι ασθενείς με APS μπορεί επίσης να έχουν μικροαγγειακή θρόμβωση στο δέρμα, τα μάτια, την καρδιά, τους πνεύμονες, τα νεφρά και άλλα όργανα. Η μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι η θετικότητα σε αντιπηκτικό λύκου (LA) έχει μεγαλύτερο κίνδυνο θρομβοεμβολής από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (acL). Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με APS με θετική aPL [δηλαδή, θετικότητα σε LA, aCL, αντισώματα γλυκοπρωτεΐνης Ι (αβGPI)] εμφανίζουν υψηλό κίνδυνο θρόμβωσης, συμπεριλαμβανομένου ποσοστού θρόμβωσης 44,2% εντός 10 ετών.
2. Παθολογική εγκυμοσύνη
Η παθοφυσιολογία των μαιευτικών εκδηλώσεων του APS είναι εξίσου πολύπλοκη και μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με το στάδιο της εγκυμοσύνης, με αποτέλεσμα την ετερογένεια των παρατηρούμενων κλινικών χαρακτηριστικών. Η φλεγμονή, η ενεργοποίηση του συμπληρώματος και η θρόμβωση του πλακούντα θεωρούνται όλα παθογενετικοί παράγοντες του μαιευτικού APS. Η παθολογική εγκυμοσύνη που προκαλείται από APS είναι μία από τις λίγες αιτίες που μπορούν να προληφθούν και να αντιμετωπιστούν, και η σωστή διαχείριση μπορεί να βελτιώσει αποτελεσματικά τα αποτελέσματα της εγκυμοσύνης. Μια μετα-ανάλυση που δημοσιεύθηκε το 2009 διαπίστωσε ότι η παρουσία LA και aCL συσχετίστηκε σημαντικά με τον θάνατο του εμβρύου σε >10 εβδομάδες κύησης. Μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση διαπίστωσαν επίσης ότι η θετικότητα του LA συσχετίστηκε στενά με τον θάνατο του εμβρύου. Σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν APS, ο κίνδυνος εμβρυϊκού θανάτου εξακολουθεί να είναι υψηλός, φτάνοντας το 10% έως 12%, ακόμη και με την τυπική θεραπεία ηπαρίνης και χαμηλής δόσης ασπιρίνης. Για ασθενείς με APS με σοβαρά συμπτώματα προεκλαμψίας ή πλακουντιακής ανεπάρκειας, η παρουσία LA και aCL συσχετίζεται σημαντικά με την προεκλαμψία. Η υποτροπιάζουσα πρώιμη αποβολή (<10 εβδομάδες κύησης) είναι μια μαιευτική επιπλοκή που συχνά λαμβάνει υπόψη την πιθανότητα APS.
1. Θρομβοπενία
Η θρομβοπενία είναι μια από τις συχνές κλινικές εκδηλώσεις των ασθενών με APS, με συχνότητα εμφάνισης 20%~53%. Συνήθως, το δευτερογενές APS με ΣΕΛ είναι πιο επιρρεπές σε θρομβοπενία από το πρωτοπαθές APS. Ο βαθμός θρομβοπενίας σε ασθενείς με APS είναι συχνά ήπιος ή μέτριος. Πιθανή παθογένεση περιλαμβάνει την άμεση δέσμευση των aPLs στα αιμοπετάλια για την ενεργοποίηση και συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, την κατανάλωση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, την κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων θρόμβωσης, την αυξημένη κατακράτηση στον σπλήνα και τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με αντιπηκτικά φάρμακα που αντιπροσωπεύονται από την ηπαρίνη. Επειδή η θρομβοπενία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, οι κλινικοί γιατροί έχουν κάποιες ανησυχίες σχετικά με τη χρήση αντιθρομβωτικής θεραπείας σε ασθενείς με APS με θρομβοπενία, και μάλιστα πιστεύουν λανθασμένα ότι η θρομβοπενία λόγω APS μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο υποτροπής θρομβωτικών επεισοδίων σε ασθενείς. Στην πραγματικότητα, αντίθετα, μελέτες έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος υποτροπής θρομβωτικών επεισοδίων σε ασθενείς με APS με θρομβοπενία είναι σημαντικά αυξημένος, επομένως θα πρέπει να αντιμετωπίζεται πιο ενεργά.
2. Τα CAPS είναι μια σπάνια, απειλητική για τη ζωή νόσος που χαρακτηρίζεται από πολλαπλές (≥3) αγγειακές εμβολές σε μικρό αριθμό ασθενών με APS εντός σύντομου χρονικού διαστήματος (≤7 ημερών), συνήθως με υψηλούς τίτλους, που επηρεάζουν τα μικρά αιμοφόρα αγγεία και ιστοπαθολογική επιβεβαίωση θρόμβωσης σε μικρά αιμοφόρα αγγεία. Η θετικότητα του APL επιμένει εντός 12 εβδομάδων, προκαλώντας πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και κίνδυνο θανάτου, γνωστό ως καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Η συχνότητά του είναι περίπου 1,0%, αλλά το ποσοστό θνησιμότητας φτάνει το 50%~70%, συχνά λόγω εγκεφαλικού επεισοδίου, εγκεφαλοπάθειας, αιμορραγίας, λοίμωξης κ.λπ. Η πιθανή παθογένεσή του είναι ο σχηματισμός θρομβωτικής και φλεγμονώδους καταιγίδας σε σύντομο χρονικό διάστημα.
Τα aPL είναι ένας γενικός όρος για μια ομάδα αυτοαντισωμάτων με φωσφολιπίδια ή/και πρωτεΐνες δέσμευσης φωσφολιπιδίων ως αντιγόνα-στόχους. Τα aPL βρίσκονται κυρίως σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα όπως το APS, ο ΣΕΛ και το σύνδρομο Sjögren. Είναι οι πιο χαρακτηριστικοί εργαστηριακοί δείκτες του APS και οι κύριοι προγνωστικοί παράγοντες κινδύνου θρομβωτικών επεισοδίων και παθολογικής εγκυμοσύνης σε ασθενείς με APS. Μεταξύ αυτών, τα αντιπηκτικά του λύκου (LA), τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) και τα αντισώματα κατά της β-γλυκοπρωτεΐνης Ι (αβGPⅠ), ως εργαστηριακοί δείκτες στο πρότυπο ταξινόμησης του APS, έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως στην κλινική πράξη και έχουν γίνει μία από τις πιο κοινές δοκιμές αυτοαντισωμάτων σε κλινικά εργαστήρια.
Σε σύγκριση με τα αντισώματα aCL και anti-βGPⅠ, το LA έχει ισχυρότερη συσχέτιση με θρόμβωση και παθολογική κύηση. Το LA έχει υψηλότερο κίνδυνο θρόμβωσης από το acL. Και σχετίζεται στενά με αποβολή σε εγκυμοσύνη >10 εβδομάδων. Εν ολίγοις, το επίμονα θετικό LA είναι ο πιο αποτελεσματικός μοναδικός προγνωστικός παράγοντας θρόμβωσης και νοσηρότητας κατά την εγκυμοσύνη.
Το LA είναι μια λειτουργική δοκιμασία που καθορίζει εάν το σώμα έχει LA με βάση το γεγονός ότι το LA μπορεί να παρατείνει τον χρόνο πήξης διαφορετικών οδών που εξαρτώνται από τα φωσφολιπίδια in vitro. Οι μέθοδοι ανίχνευσης του LA περιλαμβάνουν:
1. Δοκιμή διαλογής: συμπεριλαμβανομένου του χρόνου αραιωμένου δηλητηρίου οχιάς (dRVVT), του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (APTT), της μεθόδου χρόνου πήξης με πυρίτιο, του χρόνου πήξης με γιγάντιο φίδι και του χρόνου ενζύμου με φλέβα φιδιού. Προς το παρόν, οι διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές ανίχνευσης aPL, όπως η Διεθνής Εταιρεία για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση (ISTH) και το Ινστιτούτο Κλινικών Εργαστηριακών Προτύπων (CLSI), συνιστούν την ανίχνευση του LA με δύο διαφορετικές οδούς πήξης. Μεταξύ αυτών, το dRVVT και το APTT είναι οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες μέθοδοι ανίχνευσης διεθνώς. Συνήθως το dRVVT χρησιμοποιείται ως η πρώτη μέθοδος επιλογής και το πιο ευαίσθητο APTT (χαμηλά φωσφολιπίδια ή πυρίτιο ως ενεργοποιητής) χρησιμοποιείται ως η δεύτερη μέθοδος.
2. Δοκιμή ανάμειξης: Το πλάσμα του ασθενούς αναμειγνύεται με υγιές πλάσμα (1:1) για να επιβεβαιωθεί ότι ο παρατεταμένος χρόνος πήξης δεν οφείλεται σε έλλειψη παραγόντων πήξης.
3. Δοκιμή επιβεβαίωσης: Η συγκέντρωση ή η σύνθεση των φωσφολιπιδίων αλλάζει για να επιβεβαιωθεί η παρουσία του LA.
Αξίζει να σημειωθεί ότι το ιδανικό δείγμα για τον LA θα πρέπει να συλλέγεται από ασθενείς που δεν έχουν λάβει αντιπηκτική αγωγή, επειδή οι ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη, ηπαρίνη και νέα από του στόματος αντιπηκτικά (όπως η ριβαροξαμπάνη) μπορεί να έχουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα στο τεστ LA. Συνεπώς, τα αποτελέσματα του τεστ LA των ασθενών που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Επιπλέον, το τεστ LA θα πρέπει επίσης να ερμηνεύεται με προσοχή σε οξεία κλινική κατάσταση, επειδή οι οξείες αυξήσεις στα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης μπορούν επίσης να επηρεάσουν τα αποτελέσματα των τεστ.
Το APS είναι μια αυτοάνοση νόσος με υποτροπιάζοντα αγγειακά θρομβωτικά επεισόδια, υποτροπιάζουσες αυθόρμητες αποβολές, θρομβοπενία κ.λπ. ως κύριες κλινικές εκδηλώσεις, συνοδευόμενες από επίμονους μεσαίους και υψηλούς τίτλους aPL.
Το APS είναι μία από τις λίγες θεραπεύσιμες αιτίες παθολογικής εγκυμοσύνης. Η σωστή διαχείριση του APS μπορεί να βελτιώσει αποτελεσματικά τα αποτελέσματα της εγκυμοσύνης.
Στην κλινική εργασία, η APS θα πρέπει επίσης να περιλαμβάνει ασθενείς με κλινικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με aPLs, όπως δικτυωτή λιβάδα, θρομβοπενία και βαλβιδοπάθεια, καθώς και εκείνους που πληρούν τα κριτήρια κλινικής ταξινόμησης και έχουν επίμονα χαμηλούς τίτλους aPLs. Τέτοιοι ασθενείς διατρέχουν επίσης τον κίνδυνο θρομβωτικών επεισοδίων και παθολογικής εγκυμοσύνης.
Οι θεραπευτικοί στόχοι του APS περιλαμβάνουν κυρίως την πρόληψη της θρόμβωσης και την αποφυγή της αποτυχίας της κύησης.
Αναφορές
[1] Zhao Jiuliang, Shen Haili, Chai Kexia, κ.ά. Οδηγίες διάγνωσης και θεραπείας για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο [J]. Κινεζικό Περιοδικό Εσωτερικής Παθολογίας
[2] Bu Jin, Liu Yuhong. Πρόοδοι στη διάγνωση και θεραπεία του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου [J]. Journal of Clinical Internal Medicine
[3] ΟΔΗΓΙΕΣ BSH Κατευθυντήριες γραμμές για τη διερεύνηση και τη διαχείριση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου.
[4] Επιτροπή Θρόμβωσης και Αιμόστασης της Κινεζικής Εταιρείας Ερευνητικών Νοσοκομείων. Ομοφωνία σχετικά με την τυποποίηση της ανίχνευσης και της αναφοράς αντιπηκτικών του λύκου [J].
Επαγγελματική κάρτα
Κινεζικό WeChat